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Cáncer Hepático Infantil

Este sumario sobre el tratamiento del cancer hepatico infantil es un compendio que abarca su pronostico, diagnostico, clasificacion y tratamiento.

El Instituto Nacional del Cancer (NCI por sus siglas en ingles) creo la base de datos PDQ para poner a su disposicion mas informacion sobre los nuevos tratamientos y su uso en los pacientes. La informacion y bibliografia de la literatura publicada mas recientemente sobre esta materia se incluye despues de ser revisadas por especialistas en oncologia pediatrica.

El cancer es poco comun en los ninos y adolescentes, y estos deben ser siempre referidos a centros medicos que cuenten con un personal medico multidisciplinario de especialistas en cancer con amplia experiencia en el tratamiento de los canceres que aparecen durante la ninez y la adolescencia.

Dicho personal debe contar con la pericia del medico de cabecera, subespecialistas en cirugia pediatrica, radioterapistas, oncologos y hematologos pediatras, especialistas en rehabilitacion, especialistas en enfermeria pediatrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapeutico y rehabilitacion que determinen una calidad de vida y una supervivencia optima.

Las pautas para los centros de cancer pediatrico y su funcion en el tratamiento del paciente pediatrico con cancer han sido delineados por la Academia Americana de Pediatria.

 En estos centros oncologicos pediatricos, se llevan a cabo ensayos clinicos para la mayoria de los canceres que se presentan en ninos y adolescentes, y a la mayoria de los pacientes/familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estas prubas.

 Estos ensayos clinicos para niños y adolescentes estan diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estandard. la mayor parte del progreso alcanzado en la identificacion de terapias curativas para el cancer infantil, se ha logrado a traves de ensayos clinicos. Si necesita informacion sobre pruebas clinicas en curso del NCI, estas estan disponibles en (Http: //cancernet.nci.nih.gov/trialsrch.shtml).

El cancer hepatico, una neoplasia maligna poco comun en ninos y adolecentes, se divide en dos grandes subgrupos histologicos: hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular.

La edad de inicio del cancer hepatico en ninos esta relacionada con la histologia del tumor.

 El hepatoblastoma ocurre generalmente antes de los 3 anos de edad, mientras que la incidencia del carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos varia poco con la edad entre 0 y 19 anos de edad.

 La tasa de supervivencia general de los ninos con hepatoblastoma es 70% pero para los que tienen carcinoma hepatocelular es solamente 25%.

La mayoria de los pacientes sobrevive a la extraccion de un hepatblastoma que ha sido extraido por completo, pero solo una minoria de los pacientes tiene lesiones receptivas a una reseccion completa en el momento del diagnostico.

 La imposibilidad de extraer completamente el tumor primario o la presencia de enfermedad metastatica se asocia con un resultado precario.

El hepatoblastoma suele ser unifocal, mientras que el carcinoma hepatocelular con frecuencia es ampliamente invasor o multicentrico. Por lo tanto, la reseccion es posible con mas frecuencia en el hepatoblastoma que en el carcinoma hepatocelular, en el cual menos del 30% es resecable.
La mayoria de los pacientes con hepatoblastoma o con carcinoma hepatocelular tiene un marcador tumoral serico, alfa-fetoproteina, que refleja en forma paralela la actividad de la enfermedad. La falta de disminucion significativa en los niveles de alfa-fetoproteina con el tratamiento puede predecir una mala respuesta a la terapia.

 La ausencia de alfa-fetoproteina elevada puede ser un signo pronostico precario en el hepatoblastoma, ya que esta asociada con la variante histologica de celula pequena (anaplastica) que responde de forma muy precaria a la terapia.

Ocasionalmente los hepatoblastomas producen gonadotropina corionica beta-humana que produce como resultado la precocidad isosexual. La osteopenia severa es comun.

El hepatoblastoma es parte de la constelacion de hallazgos asociados con el sindrome de Beckwith-Wiedemann.

En muchos hepatoblastomas ocurre una perdida del alelo maternal en el 11p15.5 familiar del locus del sindrome de Beckwith- Wiedemann.

Asi que la anormalidad genetica que da como resultado el sindrome de Beckwith Wiedemann podria estar directamente involucrada en algunos casos en la patogenesis del hepatoblastoma y la impresion podria desempenar un papel.

 Alrededor de 2% de los ninos que padecen de hepatoblastoma tienen hemihipertrofia.

 Existe ademas una asociacion clara entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (FA, siglas en ingles), por lo que los ninos de familias portadoras del gen FA corren un riesgo mayor de padecer un hepatoblastoma, aunque este ocurre en menos del 1% de los miembros de la familia que tiene FA. Tambien se ha informado de la existencia de una relacion entre los ninos de peso bajo al nacer y los hepatoblastomas.

El carcinoma hepatocelular esta asociado con la infeccion de la hepatitis B y C, especialmente en ninos que adquirieron el virus en el periodo perinatal. Por eso la inmunizacion general contra la hepatitis B podria disminuir la incidencia del carcinoma hepatocelular.

 El periodo de incubacion entre la infeccion del virus de la hepatitis y la genesis del carcinoma hepatocelular, es extremadamente corto en algunos ninos que han adquirido el virus en el periodo perinatal, en comparacion con el de los adultos.

En el carcinoma hepatocelular infantil ocurren mutaciones en el gen del factor de crecimiento Met/hepatocito y estas podrian ser el mecanismo que da como resultado el periodo mas corto de incubacion.

 En los ninos se asocian varios tipos especificos de cirrosis y lesiones no virales del higado con el carcinoma hepatocelular: tirosinemia, cirrosis biliar y deficiencia de alfa-1-antitripsina.

Bibliografia:
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CLASIFICACION CELULAR

Las celulas del carcinoma hepatocelular de tipo "adulto" son epiteliales comparadas con una apariencia embrionaria menos diferenciada del hepatoblastoma.

El carcinoma hepatocelular tambien difiere del hepatoblastoma en que a menudo surge en un higado cirrotico previamente anormal.

 Sin embargo, el carcinoma hepatocelular en los ninos, a diferencia de los adultos, no surge de higados cirroticos. Ambos tipos histologicos surgen mas comunmente en el lobulo derecho del higado. La naturaleza hepatocelular de las celulas tumorales puede demostrarse al encontrar AFP o alfa-1-antitripsina.

 Un analisis de pacientes con hepatoblastoma resecable ha sugerido que los tumores que se caracterizan por tener una histologia puramente "fetal" tienen un pronostico mejor que aquellos que tienen un agregado de componentes embrionarios mas primitivos y de division rapida u otros tejidos no diferenciados.

Ademas, se ha descrito la existencia de una variante histologica distintiva de carcinoma hepatocelular en los higados no cirroticos de ninos mayores y adultos jovenes. Esta variante, llamada carcinoma fibrolamelar, se ha asociado con un pronostico mejor.

Bibliografia:
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INFORMACION DE LAS ETAPAS

Para agrupar a los ninos con cancer hepatico se ha empleado un sistema de clasificacion basado en la extension postquirurgica del tumor y en la posibilidad de reseccion quirurgica. Este sistema de clasificacion se emplea para determinar el tratamiento.

Los ninos diagnosticados con hepatoblastomas en etapa I y II tienen una tasa de curacion mayor del 90% en comparacion con el 60% que representa la etapa III y el 20% que representa la etapa IV. Los ninos diagnosticados con carcinoma hepatocelular en etapa I obtienen buenos resultados.

 La etapa II constituye un caso raro pocas veces visto por lo que no se puede predecir los resultados, y las etapas III y IV son generalmente mortales. La variante fibrolamelar del carcinoma hepatocelular podria tener un mejor resultado.

Etapa I

No hay metastasis, tumor completamente resecado.

Etapa II

No hay metastasis, tumor resecado de forma macroscopica con enfermedad residual microscopica (es decir, margenes positivos); ruptura del tumor o tumor esparcido durante la cirugia.

Etapa III

No hay metastasis distantes, tumor irresecable o resecable con tumor residual macroscopico o ganglios linfaticos positivos.

Etapa IV

hay metastasis distantes sin importar el grado de complicacion hepatica.

Bibliografia:

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ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Muchas de las mejoras en la supervivencia del cancer infantil se han logrado gracias al uso de nuevas terapias que han intentado superar los mejores tratamientos aceptados disponibles.

 Las pruebas clinicas en pediatria estan disenadas para comparar terapias potencialmente mejores con aquellas que actualmente se aceptan como estandar.

Esta comparacion puede hacerse en un estudio aleatorio de dos brazos de tratamiento o mediante la evaluacion de un solo tratamiento nuevo, comparando sus resultados con aquellos anteriormente obtenidos con terapia estandar.

Debido a que el cancer infantil es relativamente poco comun, todos los ninos con cancer hepatico deben ser considerados para la inclusion en pruebas clinicas.

Para poder determinar el tratamiento optimo y ejecutarlo es necesaria la planificacion del tratamiento por parte de un grupo multidisciplinario de especialistas en cancer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles. Resulta critica la intervencion de cirujanos con experiencia en la reseccion pediatrica del higado.

Historicamente se ha necesitado la reseccion del tumor primario para curar los tumores hepaticos malignos en los ninos. La quimioterapia preoperatoria puede convertir un tumor irresecable en uno resecable.

A veces la quimioterapia es capaz de erradicar completamente las metastasis pulmonares y eliminar los focos de tumores multinodulares en el higado. La quimioterapia ha tenido mucho mas exito en el tratamiento del hepatoblastoma que en el del carcinoma hepatocelular

En los ultimos anos, practicamente todos los ninos con hepatoblastoma han sido tratados con quimioterapia y, en algunos centros, hasta los ninos con hepatoblastoma resecable son tratados con quimioterapia preoperatoria, que puede reducir la incidencia de complicaciones quirurgicas en el momento de la reseccion.

En contraste, el protocolo actual del Intergroup para el tratamiento de ninos con hepatoblastoma no trata los tumores de histologia puramente fetal en etapa I con quimioterapia a no ser que desarrollen enfermedad progresiva; y alienta la reseccion al momento del diagnostico en el caso de cualquier tumor tratable con reseccion sin riesgos excesivos.

La reseccion quirurgica de enfermedad distante tambien ha contribuido a la cura de ninos con hepatoblastoma.

La reseccion de metastasis pulmonares se recomienda cuando el numero de metastasis es limitado y suele hacerse al mismo tiempo que la reseccion del tumor primario. Cuando es posible, la reseccion de areas de enfermedad invasora local, como en el diafragma, y de metastasis aisladas del cerebro tambien se recomiendan

La radioterapia, aun en combinacion con la quimioterapia, no ha curado los tumores pediatricos irresecables. Sin embargo, puede que haya una funcion para la radioterapia en el manejo de los hepatoblastomas que no se han resecado completamente.

 La dosis de radiacion que puede darse con seguridad inmediatamente despues de la reseccion esta limitada por su menoscabo de la regeneracion del higado.

El transplante del higado se ha utilizado con algun exito para tratar tumores hepaticos irresecables en los ninos. Algunos ninos con pronostico adverso debido a metastasis pulmonares o de los ganglios linfaticos se han curado con un transplante despues que la quimioterapia tuvo exito en controlar las metastasis.

 Debido a que las metastasis tardias suelen ocurrir con mas frecuencia en el carcinoma hepatocelular que en el hepatoblastoma, la supervivencia despues del transplante del higado en estos pacientes es menor. La variante fibrolamelar del carcinoma hepatocelular podria obtener mejores resultados con el transplante del higado que otros carcinomas hepatocelulares.
Las designaciones en PDQ que indican que un tratamiento es "estandar" o que esta "bajo evaluacion clinica" no deben emplearse como base para determinar reembolsos.

Bibliografia:

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CANCER HEPATICO INFANTIL - ETAPA I y II

Hepatoblastoma, etapa I y II

Se ha demostrado que la quimioterapia de combinacion ofrece beneficios significativos en ninos con hepatoblastoma. La quimioterapia a base de cisplatino ha resultado en un beneficio en la supervivencia de mas del 90% para ninos con enfermedad en etapas I y II.

 En comparacion, una encuesta de ninos con tumores del higado tratados antes del uso consistente de quimioterapia de combinacion encontro que de 78 pacientes con hepatoblastoma que se sometieron a una escision del tumor sobrevivieron 45.

 Una prueba clinica aleatoria ha demostrado eficacia comparable entre el tratamiento de hepatoblastomas con cisplatino/vincristina/fluorouracilo y el tratamiento con cisplatino/doxorrubicina, aunque la combinacion de cisplatino/vincristina/fluorouracilo produjo un nivel considerablemente menor de toxicidad.

Opciones de tratamiento:

Escision quirurgica completa seguida por cuatro cursos de quimioterapia de combinacion con cisplatino, vincristina y fluorouracilo o una combinacion comparable de quimioterapia. El tumor con escision completa de histologia puramente fetal puede ser tratado con doxorrubicina sola  o seguido cuidadosamente sin terapia adicional

Carcinoma hepatocelular, etapa I y II

En una prueba aleatoria, de siete pacientes con carcinoma hepatocelular en etapa I sobrevivieron todos, libres de enfermedad, despues de recibir quimioterapia adyuvante a base de cisplatino.[

En una encuesta de tumores del higado de la infancia tratados antes del uso sistematico de quimioterapia, solo sobrevivieron 12 de 33 pacientes con carcinoma hepatocelular que se sometieron a una excision completa del tumor.

 Es probable que la quimioterapia adyuvante si beneficie a los ninos con carcinoma hepatocelular completamente resecado. El tratamiento con cisplatino y doxorrubicina puede ser recomendado como terapia adyuvante, ya que estos son agentes activos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. (Para mayor informacion, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del primario del higado en adultos.)

Bibliografia:

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CANCER HEPATICO INFANTIL - ETAPA III

Hepatoblastoma, etapa III

En aproximadamente el 75% de los ninos y adolescentes con hepatoblastoma inicialmente no resecable, los tumores pueden volverse resecables con quimioterapia preoperatoria a base de cisplatino, y entre 60% y 65% sobreviven libres de enfermedad. Una prueba clinica aleatoria ha demostrado la misma eficacia entre el tratamiento de hepatoblastoma con cisplatino/vincristina/fluorouracilo y el tratamiento con cisplatino/doxorrubicina, aunque la combinacion de cisplatino/vincristina/fluorouracilo produjo un nivel considerablemente menor de toxicidad.

 La combinacion de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina tambien ha sido usada con exito en el tratamiento de la enfermedad en etapa avanzada.

Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables deben ser considerados para quimioterapia alternativa, tal como dosis elevadas de cisplatino con etoposido,radioterapia, infusion hepatica directa de agentes quimioterapeuticos,o trasplante ortotopico del higado.

En investigacion: quimioterapia de combinacion con cisplatino y carboplatino.

Carcinoma hepatocelular, etapa III

En una prueba aleatoria, la quimioterapia con cisplatino/vincristina/fluorouracilo con o sin doxorrubicina administrada por infusion continua fue ineficaz como tratamiento del carcinoma hepatocelular no
resecable. La terapia fallo en 23 de 26 pacientes con enfermedad en etapa III.

 Ningun tratamiento en particular para el carcinoma hepatocelular no resecable ha probado ser especialmente eficaz en el grupo de edad pediatrica.

Ciertos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con terapia de cisplatino/doxorrubicina, especialmente si el tumor hepatico localizado se reduce adecuadamente para permitir la reseccion de la enfermedad. Varias opciones terapeuticas han producido resultados exitosos en algunos adultos con carcinoma hepatocelular: criocirugia, inyeccion intratumoral de alcohol, metodos radioterapeuticos y transplante del higado. (Para mayor informacion, ver elsumario del PDQ sobre el tratamiento del primario del higado en adultos.)

Bibliografia:
Ortega JA, Douglass E, Feusner J, et al.: A randomized trial of cisplatin (DDP)/vincristine (VCR)/ 5-fluorouracil (5FU) vs. DDP/doxorubicin (DOX) i.v. continuous infusion (CI) for the treatment of hepatoblastoma (HB): results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG-8881/POG-8945). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1421, 416, 1994.
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CANCER HEPATICO INFANTIL - ETAPA IV

Hepatoblastoma, etapa IV

El resultado para el hepatoblastoma que es metastatico en el momento del diagnostico no es bueno, pero la curacion es posible entre el 25% y el 30% de los pacientes.

 Si es posible, los pacientes en etapa IV con tumor primario resecado deben hacer que se les extraiga quirurgicamente cualquier residuo de metastasis pulmonar. Una prueba clinica aleatoria ha demostrado la misma eficacia en el tratamiento de hepatoblastoma con cisplatino/vincristina/fluorouracilo que con cisplatino/doxorrubicina, aunque el combinacion de cisplatino/vincristina/fluorouracilo produjo un nivel considerablemente menor de toxicidad.

 La combinacion de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina tambien ha sido usada con exito en el tratamiento de la enfermedad en etapa avanzada

 Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables deben ser considerados para quimioterapia alternativa, tal como dosis elevadas de cisplatino con etoposido, radioterapia,] infusion hepatica directa de agentes quimioterapeuticos o, si se controla la enfermedad metastatica, trasplante ortotopico del higado.


Opciones de tratamiento:

Cuatro cursos de cisplatino/vincristina/fluorouracilo seguido de un intento de reseccion completa del tumor. Si el tumor es extraido completamente, deben administrarse dos cursos postoperatorios de la misma quimioterapia.

Si el tumor no es resecable despues de cuatro cursos de quimioterapia, deben considerarse terapias alternativas.

En evaluacion: quimioterapia de combinacion con cisplatino y carboplatino

Terapias alternativas:
1. Quimioterapia con dosis elevadas de cisplatino/etoposido o infusion continua de doxorrubicina.
2. Radioterapia seguida de reexploracion si esta controlada la enfermedad metastatica.
3. Quimioembolizacion por infusion arterial hepatica.
4. Trasplante ortotopico del higado si la enfermedad metastatica esta controlada.
5. Pruebas clinicas de quimioterapia de fase I o II.

Carcinoma hepatocelular, etapa IV

En una prueba aleatoria, la quimioterapia con cisplatino/vincristina/fluorouracilo con o sin doxorrubicina administrada por infusion continua fue ineficaz como tratamiento del carcinoma hepatocelular no resecable.

La terapia fallo en 12 de 13 pacientes con enfermedad en etapa IV.

 Ningun tratamiento en particular para el carcinoma hepatocelular no resecable ha probado ser especialmente eficaz en el grupo de edad pediatrica.

Ciertos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con terapia de cisplatino/doxorrubicina, especialmente si el tumor hepatico localizado se reduce adecuadamente para permitir la reseccion de la enfermedad. (Para mayor informacion, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del primario del higado en adultos.)

Bibliografia:

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Bowman LC, Pediatric Oncology Group: Phase III Randomized Study of Postoperative Cisplatin, Vincristine, and Fluorouracil With or Without Amifostine Versus Carboplatin and Cisplatin With or Without Amifostine in Children With Hepatoblastoma (Summary Last Modified 03/2000), POG-9645, clinical trial, active, 03/15/1999.
Douglass E, Ortega J, Feusner J, et al.: Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994.

CANCER HEPATICO INFANTIL RECURRENTE

Hepatoblastoma recurrente

El pronostico para un paciente con hepatoblastoma recurrente o progresivo depende de muchos factores, incluyendo el sitio de recurrencia, el tratamiento previo y las consideraciones individuales de cada paciente.

Por ejemplo, en pacientes con hepatoblastoma en etapa I en el diagnostico inicial, el tratamiento quirurgico agresivo de metastasis pulmonares aisladas que se desarrollan en el curso de la enfermedad puede hacer que la extension de la supervivencia libre de enfermedad sea posible.

Si es posible, las metastasis aisladas deberian ser resecadas completamente en pacientes en los cuales el tumor primario es controlado.

 La pruebas clinicas en fase I y II pueden ser apropiadas y deben considerarse.

Carcinoma hepatocelular recurrente

El pronostico para un paciente con carcinoma hepatocelular recurrente o progresivo es precario. Las pruebas clinicas en fase I y II pueden ser apropiadas y deben considerarse. (Para mayor informacion, ver el sumario del PDQ sobre el tratamiento del cancer primario del higado en adultos.)

Bibliografia:
Feusner JH, Krailo MD, Haas JE, et al.: Treatment of pulmonary metastases of initial stage I hepatoblastoma in childhood: report from the Childrens Cancer Group. Cancer 71(3): 859-864, 1993.
Robertson PL, Muraszko KM, Axtell RA: Hepatoblastoma metastatic to brain: prolonged survival after multiple surgical resections of a solitary brain lesion. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 19(2): 171, 1997.